René de Savoie devient un proche conseiller du Roi, sénéchal de Provence, amiral des mers du Levant puis Grand Maître de France. Il entreprend d’importants travaux de restauration de l’édifice en prévision du mariage, (finalement célébré à Marseille), du second fils du roi, Henri d’Orléans avec Catherine de Médicis.
Anne de Tende poursuit, après la mort de son époux à la Bataille de Pavie la rénovation du château. Le séjour du roi en 1538 conforte peut-être la volonté d’Anne de Tende d’achever la transformation de cette forteresse militaire en véritable résidence d’agrément. De fait, Saint-Paul et Antibes avec de nouvelles fortifications assument alors la défense de la frontière orientale de la Provence, rôle jusqu’alors dévolu au Château de Villeneuve (remanié par la suite, mais, remarquablement conservé grâce aux travaux entrepris par la famille de Panisse-Passis, propriétaire du château depuis 1742).
Villeneuve-Loubet, capitale de la France
Hormis les déplacement à Nice pour participer aux négociations avec le pape, et l’inspection des villes royales avoisinantes (Antibes les 4 et 8-9 juin et Saint-Paul le 6 juin), François Ier passa la majeure partie de son séjour au Château de Villeneuve. C’est depuis ce lieu, qu’il administra un mois durant le Royaume de France. Villeneuve fut réellement le siège du pouvoir royal. En témoigne, les quarante-neuf actes établis par la chancellerie royale entre le 31 mai et le 22 juin. Au premier rang, les affaires du midi. Puis les grâces et autres dons individuels dont quatre pour la seule duchesse d’Etampes, maîtresse du roi. Ensuite, nous trouvons des actes administratifs courants. S’ajoutent des décisions plus générales : sur la chasse dans les forêts, sur l’entrée en France des velours sortant du Piémont… La Trêve de Nice reste malgré tout l’acte majeur signé par François Ier au Château de Villeneuve.